雌激素類(lèi)及相關(guān)藥物

雌激素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都屬于雌甾烷類(lèi)，A環(huán)為芳環(huán)，無(wú)l9位甲基，3位帶有酚羥基，17位帶有羥基或羰基。女性體內(nèi)存在三種甾體雌激素：雌二醇、雌酮和雌三醇。其中雌二醇的活性最強(qiáng);其次為雌酮，活性只有雌二醇的1/10，但其體內(nèi)含量是最高的，占雌激素總量的60%～80%。在很多組織內(nèi)雌二醇與雌酮可以互變。雌三醇是雌二醇的代謝產(chǎn)物，其活性最弱，只有雌酮的約1/3。

2.甾體雌激素的穩(wěn)定性及代謝特點(diǎn)

內(nèi)源性雌激素在腸道大部分被微生物降解，雖有少量在腸道可被迅速吸收，但在肝臟又被迅速代謝，所以口服幾乎無(wú)效。代謝位點(diǎn)在A環(huán)和D環(huán)，發(fā)生2、4及l(fā)6位羥基化反應(yīng)，羥基化產(chǎn)物均有弱活性。進(jìn)一步的醚化和葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)有重要意義，因?yàn)榻Y(jié)合產(chǎn)物的水溶性鈉鹽使雌激素及其代謝產(chǎn)物易于進(jìn)入血液和尿液。

3.甾體雌激素的結(jié)構(gòu)改造

雌二醇有極強(qiáng)的生物活性，l0-8～l0-10mol/L的濃度對(duì)靶器官即能表現(xiàn)出活性。因而，對(duì)雌二醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的主要目的不是為了提高活性，而是延長(zhǎng)作用時(shí)間和使口服有效，通常有以下三種方法。

(1)將雌二醇的3位和l7β位羥基酯化，衍生出了一系列酯類(lèi)前藥，溶于植物油中制成長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑，如3位酯化的苯甲酸雌二醇、17β位酯化的戊酸雌二醇和環(huán)戊丙酸雌二醇、3位和17β位雙酯化的二丙酸雌二醇等。這些前藥進(jìn)入體內(nèi)后需水解釋出3位和17β位羥基再生效，作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。

(2)在雌二醇的17α位引入乙炔基，因增大了空間位阻，提高了D環(huán)的代謝穩(wěn)定性，得到了口服有效的炔雌醇。

(3)將炔雌醇的3位羥基醚化，提高了A環(huán)的代謝穩(wěn)定性，得到的藥物炔雌醚為前藥。

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