第二十章 藥物制劑的配伍變化
藥物配伍變化的目的與類型
物理、化學配伍變化的現象及原因
藥劑學配伍變化的試驗與處理方法
知識點一、概 述
知識點二 藥劑學的配伍變化
知識點三 藥劑學配伍變化的實驗與處理方法
一、藥物配伍變化的含義
藥物配伍變化系指兩種或兩種以上藥物配伍后在理化性質或生理效應方面產生的變化。
藥物配伍禁忌是在一定條件下產生的不利于生產、應用和治療的藥物配伍變化。
二、藥物配伍應用的目的
增強療效 降低毒性和減少副作用 減少或延緩耐藥性的發(fā)生 預防或治療合并癥的需要
藥物配伍有的雖在體外無可見的配伍變化，進入體內卻發(fā)生相互作用。因此，藥物能否配伍應用，歸根結底要看其對機體產生的影響。
我們臨床講求的合理用藥
原則：安全、有效、簡便、經濟 配伍與合理用藥關系重大。
配伍變化的類型 按藥物特點及臨床用藥情況分類 中藥學配伍變化：配伍禁忌（十八反，十九畏）；妊娠禁忌 藥理學配伍變化：療效學配伍變化，體內藥物相互作用 藥劑學配伍變化（體外配伍變化）
知識點二、藥劑學的配伍變化
藥劑學的配伍變化我們主要講述物理，化學以及注射液的配伍變化
一、物理的配伍變化
物理的配伍變化系指藥物在配伍制備、貯存過程中，發(fā)生分散狀態(tài)或物理性質的改變，從而影響制劑質量的變化。屬藥物物理的配伍變化有以下幾種常見現象。
1.溶解度的改變 1）配伍藥物影響：煎煮條件（單煎或合煎）、吸附用量不同對有效成分的吸附不一樣（與活性炭、白陶土、碳酸鈣等吸附性較強的物質配伍，小劑量的生物堿等能被吸附而在機體中釋放不完全等）、鹽析、增溶、助溶等
2）溶液環(huán)境條件改變 溶劑系統(tǒng)改變：渾濁、沉淀、分層 貯藏環(huán)境變化：溫度、空氣、光線 2、吸濕、潮解、液化與結塊 吸濕與潮解：吸濕性很強的藥物或制劑就會有吸濕與潮解，當吸濕與潮解達到一定程度以后，就可能發(fā)生液化。形成低共熔混合物也可能發(fā)生液化。散劑、顆粒劑因吸濕、潮解與液化就可能發(fā)現結塊的現象。
3、粒徑或分散狀態(tài)的改變 配伍導致粒徑改變：致使乳劑、混懸劑穩(wěn)定性改變 分散狀態(tài)改變：膠體溶液＋電解質/脫水劑，產生絮凝、反絮凝、分層等
二、化學的配伍變化
1.渾濁或沉淀 與因物理的配伍變化引起的渾濁、沉淀或分層不同，在配制和貯藏過程中若配伍不當，渾濁或沉淀也可因化學變化而產生。這是比較常見的
（1)ph改變 難溶性弱堿性（或弱酸性)藥物的可溶性鹽的水溶液，常因ph值的改變而析出沉淀。如生物堿可溶性鹽的水溶液遇堿或堿性藥物后，因溶液ph值升高而析出難溶性游離生物堿。
（2)水解 如硫酸鋅在中性或弱堿性溶液中，易水解生成氫氧化鋅沉淀。故硫酸鋅滴眼劑中，常加入少量硼酸使溶液呈弱酸性，以防止硫酸鋅水解。
（3)成分相互作用 中藥及其制劑成分復雜，應特別注意配伍后成分之間可能的相互作用。其中，多數生物堿與有機酸、苷類配伍會產生沉淀。大多數生物堿鹽的溶液，當與鞣酸、碘、碘化鉀、溴化鉀或烏洛托品等相遇時，能產生沉淀。鞣質能與大多數生物堿、皂苷結合生成沉淀。
鞣質還可與蛋白質、白及膠生成沉淀，使酶類制劑降低療效或失效。含鞣質的中藥（如五倍子、大黃、地榆等)及其制劑與抗生素（如紅霉素、灰黃霉素、氨芐青霉素等)配伍，可生成不易被吸收的鞣酸鹽沉淀物；與含金屬離子的藥物（如鈣劑、鐵劑等)配伍也易產生沉淀。
成分間相互作用產生有毒物質的配伍屬配伍禁忌。如含朱砂的中藥制劑（朱砂安神丸、冠心蘇合丸等)不宜與還原性藥物（如溴化物、碘化物、硫酸亞鐵等)配伍，否則會導致胃腸道出血或發(fā)生嚴重的藥源性腸炎。
2.變色 分子結構中含有易變色基團的藥物及制劑配伍，因化學反應可產生有色成分，引起變色。如鐵鹽與含酚羥基的藥物相遇顏色變深，多巴胺注射液與碳酸氫鈉注射液配伍后逐漸變成粉紅至紫色。
某些固體藥物及其制劑配伍也可發(fā)生顏色變化，如碳酸氫鈉或氧化鎂粉末能使大黃粉末變?yōu)榉奂t色，氨茶堿或異煙肼與乳糖粉末混合變成黃色，維生素c與煙酰胺粉末混合也會產生橙紅色。變色反應與藥液的ph值有關，一般光照、高溫、高濕環(huán)境中反應更快。
配伍變色不僅發(fā)生外觀變化，而且可能影響藥效。對不影響療效的配伍變色，可通過加入微量抗氧劑、調ph值或調整制備、服用方法等予以避免。
3.產氣 如溴化銨與強堿性藥物或利尿藥配伍可分解產生氨氣，烏洛托品與酸性藥物配伍能分解產生甲醛，應予避免。而泡騰片或顆粒應用時產氣則是正?，F象。
4.發(fā)生爆炸 發(fā)生爆炸大多由強氧化劑與強還原劑配伍而引起。如高錳酸鉀與甘油、氯酸鉀與硫、強氧化劑與蔗糖或葡萄糖等藥物混合研磨時，均可能發(fā)生爆炸。碘與白降汞混合研磨能產生碘化汞，如有乙醇存在可引起爆炸。
三、注射劑的配伍變化
臨床將幾種藥物注射液配伍使用，特別在輸液中添加藥物靜脈滴注的情況是很普遍的。因注射用藥的特殊性，為確保安全合理用藥，掌握注射劑的配伍變化和配伍禁忌更為重要。
1.注射劑配伍變化的分類 注射劑的配伍變化同樣可分為藥理的和藥劑的配伍變化。藥劑的配伍變化又可分為可見的和不可見的配伍變化。可見的配伍變化，包括渾濁、沉淀、結晶、變色或產氣等變化現象。不可見的配伍變化是指藥物水解、效價下降等
2.注射劑配伍變化的主要原因
溶劑組成改變：注射劑和輸液劑多以水為溶劑，當某些含非水溶劑的注射劑與輸液配伍時，可能導致藥物析出，
ph值改變：如堿性注射劑＋酸性注射劑可能會產生沉淀（溶解度改變)或加速分解 緩沖容量：ph緩沖超出范圍可能出現沉淀。 （4)原、輔料的純度 原、輔料的純度不符合要求也可引起注射液之間的配伍變化。
（5)成分之間的沉淀反應 配伍注射劑中的某些藥物成分相互反應生成難溶性成分。如含黃芩苷的注射液與含小檗堿的注射液配伍會相互作用而產生沉淀。
鹽析作用：呈膠體分散體的注射液如兩性霉素b在含大量電解質的輸液中會被鹽析 （7)附加劑的影響 兩種注射液配伍，其中某些附加劑相互之間或與藥物之間可能出現配伍變化。如用聚山梨酯-80作增溶劑時，若遇藥液中含有少量鞣質，產生絡合反應出現渾濁或沉淀。
混合濃度：濃度高，易沉淀 混合順序：配伍時一般應采用先稀釋后混合，逐步提高濃度 此外，注意注射容器的影響
知識點三、藥劑學配伍變化的實驗與處理方法
一.實驗方法的種類
物理化學實驗法： 直接試驗法：配伍后觀察：渾濁、沉淀、結晶、變色、產氣等 間接試驗法：測定ph、含量變化、穩(wěn)定性考查等藥理學、藥動學實驗方法：選用對藥物敏感、反應與人相似的動物，給藥途徑和方法也相同
二、具體方法
1.可見的配伍變化實驗方法 將兩種注射液混合，在一定時間內，肉眼觀察有無渾濁、沉淀、結晶、變色、產氣等現象。實驗中要注意混合比例、觀察時間、濃度與ph等，條件不同會出現不同結果
2. 測定變化點的ph值：如果混合后的ph都不在兩種注射液的變化區(qū)內，一般不會發(fā)生配伍變化。如混合后的ph值在一種注射液的變化區(qū)時，則可能發(fā)生配伍變化。
3.穩(wěn)定性試驗 若在規(guī)定的時間內(如6、24小時等)藥物效價或含量的降低不超過10％，一般認為是穩(wěn)定的。
三、藥劑學配伍變化的處理方法
1.處理原則 審處方，了解用藥意圖 發(fā)揮制劑應有的療效 保證用藥安全
2. 處理方法
1）改變調配次序
2）調整溶劑
3）調節(jié)藥液ph值
4）改變劑型或改換藥物
5）控制貯存條件