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第九章 鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥

重點章節(jié)

苯二氮卓類藥物代表藥物的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、代謝化學和構(gòu)效關(guān)系，推測藥物的化學穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝物藥理活性，可能產(chǎn)生的毒副作用

分值：1~2分

大綱要求

苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、代謝化學和構(gòu)效關(guān)系，推測藥物的化學穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝物藥理活性，可能產(chǎn)生的毒副作用。

代表藥物：地西泮、奧沙西泮、硝西泮、三唑侖、艾司唑侖、阿普唑侖、咪達唑侖、依替唑侖

概述：鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥均屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物。鎮(zhèn)靜藥和催眠藥之間沒有絕對的界限，

小劑量時，可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，消除患者的緊張和焦慮不安

中等劑量時可進入睡眠狀態(tài)，

大劑量時因產(chǎn)生深度抑制而有全身麻醉作用

一些鎮(zhèn)靜催眠藥還能抗癲癇、抗震顫等

知識點一、苯二氮卓類藥物-必考點

作用于gaba（γ-氨基丁酸）受體

分子中含有1,4-苯并二氮卓片段

1.構(gòu)效關(guān)系：

（1）3 位引入羥基降低其毒性，

保留原藥的活性；羥基的引入增加分子極性

易于與葡糖醛酸結(jié)合排出體外，較原藥更安全

3 位引入羥基，產(chǎn)生手性碳

光學異構(gòu)體的活性有差異

與七元環(huán)的構(gòu)象有關(guān)

不同的構(gòu)象使藥物與受體的親和力不同

（2）7位有吸電子基可增加活性

吸電子越強，作用越強，次序為 no₂ > br > cf₃ > cl

（3）5位苯環(huán)的取代是產(chǎn)生藥效的重要基團之一，無苯環(huán)則無鎮(zhèn)靜催眠活性。

5位上的苯環(huán)的2’位引入體積小的吸電子基團（f、cl）可使活性增強。

（4）1位和2位并入三氮唑可提高穩(wěn)定性， 不僅增加藥物的穩(wěn)定性，還提高了藥物與受體的親和力

（5）4,5位雙鍵是重要的藥效團

飽和時可導(dǎo)致活性降低。

并入含氧的惡唑環(huán)，可減少4,5位開環(huán)代謝。

如奧沙唑侖、鹵沙唑侖和美沙唑侖

這些藥物在體外無效，在體內(nèi)其含氧環(huán)可在代謝過程中出去，重新得到4,5雙鍵而產(chǎn)生藥效

（6）生物電子等排體

仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用。

（7）1位氮上的取代基

在體內(nèi)可發(fā)生去羥基化，生成的物質(zhì)多有鎮(zhèn)靜催眠活性，作用時間較長

2、理化性質(zhì)

結(jié)構(gòu)中具有1，2位的酰胺鍵

4，5位的亞胺鍵

在酸性條件下都容易水解開環(huán)

這是該類藥物不穩(wěn)定、作用時間短的原因

3、代謝

代謝主要在肝臟進行，

代謝反應(yīng)有n上去羥基、氮氧化合物還原

、芳烴和烷烴的羥基化等官能團化反應(yīng)。

其中n-羥基和c-3位上羥基化可得到活性的代謝物

苯二氮卓類藥物作用于中樞系統(tǒng)，此類藥物有依賴性和成癮性的危險，被列為國家二類精神藥品

代表藥物

1.地西泮（安定）

用途：失眠、抗焦慮、抗癲癇

遇酸堿受熱，可水解開環(huán)失效，

水解開環(huán)發(fā)生在1,2位或4,5位間，

平行進行（苯二氮卓類藥物共性）

4,5位間開環(huán)為可逆性水解

在體溫和酸性條件下開環(huán)

開環(huán)產(chǎn)物進入堿性腸道后

又閉環(huán)成原藥

不影響藥物的生物利用度

代謝：n上去甲基、c-3位羥基化

c-3羥基化產(chǎn)物仍有活性（奧沙西泮）

2.奧沙西泮（精ⅱ）

是地西泮的活性代謝產(chǎn)物

c -3 位為手性中心，

右旋強于左旋，臨床使用消旋體

本品在酸性溶液中加熱水解，生成芳伯胺，經(jīng)重氮化反應(yīng)與β-奈酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，放置后色漸變深。此反應(yīng)與1-位甲基取代的苯二氮卓藥物區(qū)別

臨床用途：

奧沙西泮的作用與地西泮相似，

但較弱。

副作用很輕

半衰期短，清除快，適用于老年人或腎功能不良者

3.硝西泮

7-硝基取代

具有催眠、抗焦慮

及較強的抗驚厥作用，

口服吸收迅速，血漿蛋白結(jié)合率高

代謝為硝基還原及乙酰化產(chǎn)物，無活性

特點為引起近似生理性睡眠，抗驚厥作用強

4.三唑侖

三唑環(huán)與苯二氮環(huán)并合

脂溶性加大，易進入中樞系統(tǒng)

為短效鎮(zhèn)靜催眠藥

代謝產(chǎn)物為1-羥甲基和4-羥基三唑侖

由于致眠作用強，起效快，按一類麻醉藥管理

5.艾司唑侖（舒樂安定）

1,2位合并三唑環(huán)，

不易水解，穩(wěn)定性增加活性增強

酸性、室溫 5,6位水解，堿性可逆閉環(huán)

主要用于鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮

作用強，用量少，毒副作用小，對肝腎功能、骨髓等均無影響，治療安全范圍大

6.阿普唑侖

與艾司唑侖區(qū)別是1位甲基取代

蛋白結(jié)合率低

代謝： 

4－羥基的代謝產(chǎn)物有抗焦慮活性

臨床用途：其作用比地西泮強 10 倍

本品主要用于各種焦慮癥

7.咪達唑侖

阿普唑侖的6位苯環(huán)上

2‘位上增加f取代

代謝產(chǎn)物為1-羥基甲基

4-羥基咪達唑侖

抗焦慮、催眠、抗驚厥、肌肉松弛、

副作用：順行性遺忘的作用

8.依替唑侖

噻吩環(huán)

抗焦慮作用比地西泮強

可抑制腦內(nèi)去甲腎上腺素的周轉(zhuǎn)率和肌攣縮

機制是通過對大腦邊緣系統(tǒng)尤其是扁桃核

抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠作用

對精神分裂癥的睡眠障礙有效

小結(jié)

7位吸電子取代活性增強

如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮

代謝中研究發(fā)現(xiàn)，1位脫甲基

3位氧化，仍有活性。

如奧沙西泮、勞拉西泮

副作用小

苯并二氮卓環(huán)

1，2位上并合三唑環(huán)

增加藥物對代謝穩(wěn)定性

并提高與受體親合力，活性增強

如三唑侖（精i）、艾司唑侖、阿普唑侖

知識點二、非苯二氮卓類藥物-輪換考點

1.唑吡坦 （精ii）

吡啶并咪唑類

選擇性與苯二氮卓ω1受體結(jié)合

口服吸收迅速，生物利用度高。鎮(zhèn)靜催眠作用強，對呼吸系統(tǒng)無抑制，耐受性依賴性低，代謝產(chǎn)物無活性

老年人服該藥的消除半衰期可增加，降低劑量。

特異性好、安全性高

2.佐匹克隆

哌嗪并吡咯酮類

第三代催眠藥，催眠作用迅速；可提高睡眠質(zhì)量。

作用在gaba_a受體-氯離子通道復(fù)合物的特殊位點上，有手性中心，中國混旋體，美國僅上市艾司匹克隆

停藥戒斷癥狀，代謝物從唾液排泄口腔有苦味

3.扎來普隆

含有吡唑并嘧啶的雜環(huán)

口服吸收迅速，一相代謝較快

副作用低，沒有精神依賴性

臨床用于鎮(zhèn)靜催眠

4.丁螺環(huán)酮

抗焦慮

氮雜螺環(huán)癸烷雙酮

兩個代謝產(chǎn)物，一個有活性，一個無活性。

口服，生物利用度低。特異性的突觸5－ht₁a受體激動劑。無鎮(zhèn)靜催眠作用，不會引起嗜睡的副作用。

適合于駕駛，高空作業(yè)等人員使用

例題

下列結(jié)構(gòu)中含有三氮唑結(jié)構(gòu)的藥物有

a.唑吡坦

b. 伊曲康唑

c. 阿普唑侖

d.奧沙西泮

e. 艾司唑侖

答案：bce